近日,，中國科學院昆明動物研究所研究員劉振和昆明醫(yī)科大學藥學院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室副教授鄭昌博團隊,，以“Pleiotropy ofd positive selection in ancient ACE2 suggests an alternative hypothesis for bat-specific adaptations to host coronaviruses”為題，在期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS,，美國國家科學院院刊, 綜合性1區(qū)top期刊,，IF：9.58）發(fā)文，闡述發(fā)現蝙蝠的飛行功能演化與抗冠狀病毒之間的協同演化關系,。

中國科學院昆明動物研究所郭媛婷和蔣繼濱以及昆明醫(yī)科大學藥學院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室喬冠榮為論文共同第一作者,。中國科學院昆明動物研究所研究員劉振和昆明醫(yī)科大學藥學院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室副教授鄭昌博為論文通訊作者。該研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃,、國家自然科學基金,、中國科學院相關項目的資助。

由于新冠肺炎的流行,，血管緊張素轉化酶2（ACE2）已成為生物醫(yī)學中最具治療靶向的人類分子之一,，因為ACE2是SARS-CoV和SARS-CoV-2侵入細胞不可或缺的主要受體；同時,，ACE2在心臟中高表達,，且其似乎是一種對心臟具有保護作用的分子。有學者研究發(fā)現感染SARS-CoV-2的患者,，心血管疾?。–VD）的患病率較高,，且>7%的患者因感染SARS-CoV-2而經歷心肌損傷,。

眾所周知,，蝙蝠作為唯一能真正飛行的哺乳動物，也是各種病毒的宿主,。這些病毒會導致人類患上嚴重疾病,，類似于亨德拉病毒、馬爾堡病毒,、埃博拉病毒以及新冠病毒,。蝙蝠在漫長的進化中，出現了一系列與ACE2功能密切相關的適應性表型：一方面,，蝙蝠的心臟功能變強,，心率調控能力增加。蝙蝠在飛行時,，心率高達900BPM,，但在靜止休息時，心率最低可降至200BPM左右,，這有助于減少能量消耗,；另一方面，盡管攜帶多種可以造成多種人畜共患的病毒,，但是蝙蝠自身很少或不會表現出相應的疾病癥狀,。這些現象提示著，蝙蝠祖先的ACE2可能經歷了自然選擇作用,，影響了與蝙蝠飛行和抗冠狀病毒相關的功能,。

為了驗證上述假說，劉振團隊和鄭昌博團隊檢測了蝙蝠祖先枝系上ACE2的選擇壓力情況,，結果發(fā)現蝙蝠祖先ACE2（AncBat-ACE2）確實存在顯著的正選擇信號,，并且鑒定出了10個受到正選擇的氨基酸位點。為了驗證這些正選擇位點的功能效應,，研究團隊通過重建蝙蝠祖先的ACE2蛋白,，以及改變祖先序列中的正選擇位點的突變體（AncBat-ACE2-mut）進行實驗，結果發(fā)現,，與突變體（AncBat-ACE2-mut）相比,，蝙蝠祖先ACE2（AncBat-ACE2）具有顯著更強的酶活性。為了進一步驗證ACE2在蝙蝠祖先枝系上所受選擇壓力對心臟功能的影響,，研究團隊利用心臟特異表達的腺相關病毒（AAV9）分別將AncBat-ACE2和AncBat-ACE2-mut轉染至小鼠心臟中,，并對這些小鼠進行跑步機疲勞測試。結果發(fā)現,，攜帶AncBat-ACE2的小鼠比攜帶AncBat-ACE2-mut的小鼠的心率調節(jié)能力和運動能力都顯著增強,。進一步地,，研究團隊利用感染實驗分別檢測了AncBat-ACE2和AncBat-ACE2-mut與新冠病毒SARS-CoV-2的親和性，結果發(fā)現,，相較于AncBat-ACE2-mut,，AncBat-ACE2與SARS-CoV-2的親和力顯著更低。這些結果表明,，自然選擇對蝙蝠祖先ACE2兩種功能造成了影響,，提示著蝙蝠的飛行演化與抗冠狀病毒之間的協同演化關系，該結果為蝙蝠如何進化出防御冠狀病毒的機制提供了新的理解,。