腦卒中是一種急性腦血管疾病，包括出血性和缺血性卒中,。缺血性腦卒中約占所有卒中的70%，是全球主要死亡原因之一,。缺氧和腦缺血可導致嚴重的臨床癥狀,，如偏癱,、偏盲、失語等,。其中,，炎癥對腦缺血再灌注后的預后有重要影響。因此,，抑制炎癥對于有效治療缺血性卒中至關(guān)重要,。缺血性腦卒中的高致殘率和死亡率給患者、其家庭和社會帶來了嚴重的負擔,。然而,，目前缺乏有效的治療方法和藥物。近年來,，生物活性肽逐漸成為國內(nèi)外研究熱點,，有研究發(fā)現(xiàn)某些小肽類藥物可以有效提高缺血性腦卒中的治療效果。然而,，這些遠遠不足以滿足該疾病的需要,，關(guān)于多肽藥物治療缺血性腦病的研究仍然較少，多肽的炎癥抑制和神經(jīng)保護作用有待進一步探索,。

近日,，昆明醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院楊新旺博士團隊從兩棲動物澤蛙的皮膚中鑒定了一種新的神經(jīng)保護肽，與NCBI數(shù)據(jù)庫中報道的所有其他生物活性青蛙肽不同,。因此,，作者認為這是一個新的序列，并將其命名為Neuroprotective Peptide 1 (NP1),。與之前報道的具有抗卒中特性的天然肽(如OM-LV20,、Exendin-4和sylvestin)相比，NP1的氨基酸序列較短,，分子量較低,，并且有一對分子內(nèi)二硫鍵。隨后,，作者發(fā)現(xiàn)NP1不具有溶血活性及急性毒性,，不會對大鼠的主要器官造成不良影響，在體內(nèi)外均表現(xiàn)出生物安全性,。并且值得注意的是,，NP1能夠有效穿過血腦屏障進入腦組織中發(fā)揮作用。接下來，研究者構(gòu)建了大鼠大腦中動脈閉塞再灌注（MCAO/R）模型和類神經(jīng)元PC12細胞構(gòu)建氧糖剝奪再灌注（OGD/R）模型,，評估NP1的神經(jīng)保護活性,。在動物水平上，NP1的干預（腹腔注射）顯著減少腦梗死面積,，緩解了神經(jīng)功能障礙,，緩解I/R引起的腦細胞損傷，增加I/R后72 h大鼠的神經(jīng)元存活率,。此外,，在細胞水平上，NP1減少了體外OGD/R損傷后的PC12細胞死亡數(shù)量,。隨后的研究結(jié)果表明,，NP1能有效降低缺血缺氧導致的體內(nèi)和體外IL-1β和TNF-α的表達增高。進一步地,，為了明確NP1發(fā)揮神經(jīng)保護作用的分子機制,，研究者采用miRNA測序來闡明與NP1抗卒中特性相關(guān)的神經(jīng)保護機制。通過對測序結(jié)果的分析,，作者發(fā)現(xiàn)miR-6328和IKKβ可能為NP1發(fā)揮神經(jīng)保護作用的關(guān)鍵作用靶點并進行了后續(xù)探索和驗證,。結(jié)果顯示在I/R損傷后72小時, miR-6328表達增加，而IKKβ表達下降,，NP1進一步降低了I/R后大鼠大腦皮質(zhì)中IKKβ的表達。此外,，NP1通過靶向miR-6328調(diào)控IKKβ的表達,。由于I/R后48 h IKKβ的增加趨勢最明顯，作者進一步分析了該時間點IKKβ的表達以及NF-κB p65和I-κB的磷酸化情況,，以明確NP1的神經(jīng)保護作用,。結(jié)果顯示，I/R48小時后IKKβ的表達及NF-κB p65和I-κB的磷酸化均顯著增加,，此時NF-κB通路被激活,。然而，NP1干預有效地緩解了這一趨勢,。因此,，楊新旺博士團隊推測NP1通過miR-6328介導IKKβ抑制，從而抑制I-κB和NF-κB p65磷酸化,，減輕大鼠I/R后的炎癥,，以發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

綜上所述,，該研究鑒定了一個新型活性肽NP1,，且發(fā)現(xiàn)NP1通過miR-6328/IKKβ/NF-κB分子軸抗炎從而緩解腦缺血再灌注損傷。這項研究不僅提供了外源性多肽候選藥物和內(nèi)源性小核酸候選藥物,，而且為缺血性腦卒中的治療提供了新的藥物靶點,，同時強調(diào)了活性肽作為分子探針在解析重大疾病機理中所發(fā)揮的獨特作用,。

這項研究以“A short peptide exerts neuroprotective effects on cerebral ischemia-reperfusion injury by reducing inflammation via the miR-6328/IKKβ/NF-κB axis”為題發(fā)表于Journal of Neuroinflammation（一區(qū)top，IF=9.587）,。昆明醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院博士研究生李依林為主要第一作者,。本研究得到了國家自然科學基金項目、云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究項目,、云南省神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療中心應(yīng)用研究基金等項目的資助,。

 文章鏈接：https://doi.org/10.1186/s12974-023-02739-4