日期 2018-01-12　  來源：國家自然科學(xué)基金網(wǎng)站　

本文提要：阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease, AD,，俗稱老年癡呆癥）是老年人群健康的重要威脅,。隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，老年癡呆癥不僅引發(fā)了嚴(yán)重的社會問題,，還給患者家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān),。國家自然科學(xué)基金委員會高度重視對老年癡呆癥基礎(chǔ)研究的支持,，在老年癡呆癥發(fā)病機(jī)制、早期診斷,、治療干預(yù)和研究平臺建設(shè)等方面開展了多種形式和項目類型的資助,，取得了良好的資助成效，為老年癡呆癥治療方法的最終攻克奠定理論基礎(chǔ)和實驗依據(jù)。

　　阿爾茨海默癥是老年癡呆的最常見類型,，嚴(yán)重影響老年人的健康,，已經(jīng)成為老年人第六大死亡原因。目前我國65歲以上老年人中有900萬患有老年癡呆癥,，隨著我國人口老齡化的加速,，患者數(shù)量將持續(xù)攀升。調(diào)查顯示,，全世界每年有460萬老年癡呆癥新發(fā)病例,，預(yù)計到2040年全球?qū)⒂?110萬老年癡呆癥患者。老年癡呆癥已成為危害老年人群健康和影響社會可持續(xù)發(fā)展的主要疾病之一,。

　　多年來,，國家自然科學(xué)基金委員會（以下簡稱“基金委”）在老年癡呆癥發(fā)病機(jī)制、早期診斷,、治療干預(yù)和研究平臺等方面進(jìn)行持續(xù)支持和戰(zhàn)略引導(dǎo),。在科學(xué)基金的資助下，我國學(xué)者通過源頭創(chuàng)新,、國際合作,、學(xué)術(shù)交流、平臺建設(shè)等多種形式,，在老年癡呆癥的發(fā)病機(jī)制研究,、早期診斷標(biāo)志物篩選、治療新策略探索及大數(shù)據(jù)庫共享平臺建立方面均取得了豐碩的成果,，同時培養(yǎng)了一批致力于老年癡呆癥研究的杰出科技人才和優(yōu)秀中青年科技創(chuàng)新團(tuán)隊,，為進(jìn)一步深入合作，攜手在老年癡呆癥研究領(lǐng)域攻堅克難奠定了穩(wěn)固基礎(chǔ),。

　　一,、加強(qiáng)前瞻布局，及時啟動并不斷加大對老年癡呆癥研究的項目資助

　　早在20世紀(jì)90年代,，基金委在“支持基礎(chǔ)研究,，堅持自由探索，發(fā)揮導(dǎo)向作用”的戰(zhàn)略定位引導(dǎo)下,，就啟動了對老年癡呆癥研究項目的支持,，期間資助老年癡呆癥項目33項，經(jīng)費合計386.5萬元,，為老年癡呆癥基礎(chǔ)研究奠定良好基礎(chǔ),。2001年至2005年，資助老年癡呆癥研究項目74項,，經(jīng)費總額是前一階段的3.9倍,，達(dá)到1506.4萬元,。隨著我國人口老齡化趨勢加快，基金委進(jìn)一步加大對老年癡呆癥研究的資助力度,，2006年至2010年共資助研究項目246項,，總經(jīng)費達(dá)到7814.5萬元。進(jìn)入21世紀(jì)第一個10年,，我國人口老齡化程度進(jìn)一步加劇,，應(yīng)對老齡化社會的健康問題日益緊迫，基金委在老年癡呆癥領(lǐng)域的資助力度進(jìn)一步大幅加大,，2011年至2017年間資助項目數(shù)量達(dá)到1115項,，資助經(jīng)費達(dá)到57247.5萬元。20多年來,，科學(xué)基金共資助老年癡呆癥研究項目1468項,，資助領(lǐng)域涉及基金委7個學(xué)部49個一級學(xué)科代碼，資助項目類型包括國家杰出青年科學(xué)基金,、重大研究計劃,、國家重大科研儀器研制項目以及海外或港、澳青年學(xué)者合作研究基金等在內(nèi)的14類項目,，支持包括華中科技大學(xué),、上海交通大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)在內(nèi)的253個依托單位開展老年癡呆癥相關(guān)科學(xué)研究,。

　　二,、開展國際合作，共同聚焦全球健康與發(fā)展重大挑戰(zhàn)

　　為廣泛利用國際科研資源,，提高科學(xué)基金資助項目國際影響力,，更好更快地推進(jìn)老年癡呆癥科學(xué)研究，基金委2011年和2012年,，與加拿大衛(wèi)生研究院實施兩輪老年癡呆癥及其相關(guān)病例的合作項目征集,，推進(jìn)老年癡呆癥研究雙邊合作網(wǎng)絡(luò)建設(shè)和科學(xué)前沿探索。在國際合作項目資助下,，中加科研團(tuán)隊通過互派研究人員,、舉辦學(xué)術(shù)會議、共建科研平臺等多種合作方式,，在老年癡呆癥的發(fā)病機(jī)制、早期診療和研究平臺建設(shè)方面優(yōu)勢互補(bǔ),、資源共享,，取得系列科研成果，培養(yǎng)一批致力于老年癡呆癥研究的優(yōu)秀中青年科技人才,，為中加雙方進(jìn)一步深入科研合作,，攜手在老年癡呆癥領(lǐng)域攻堅克難奠定了穩(wěn)定的基礎(chǔ),。2017年，中加雙方進(jìn)一步整合科研資源,，在全球慢性病聯(lián)盟（GACD）合作框架下,，共同資助開展針對中低收入國家以及發(fā)達(dá)國家弱勢人群的精神健康及老年癡呆癥研究。

　　三,、資助成效顯著,，老年癡呆癥研究取得系列重要成果

　　一是聚焦老年癡呆癥發(fā)病機(jī)制，為臨床治療奠定理論基礎(chǔ),。老年癡呆癥的兩個重要病理特征為腦組織內(nèi)大量β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑和以磷酸化Tau蛋白為主的神經(jīng)原纖維纏結(jié),，目前國內(nèi)外對Aβ和Tau蛋白引發(fā)老年癡呆癥的機(jī)制尚不完全清楚，因此找到老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)產(chǎn)生的原因是預(yù)防和治療老年癡呆癥的關(guān)鍵,。在科學(xué)基金資助下,，Aβ異常產(chǎn)生的分子機(jī)制取得新突破，研究結(jié)果為揭示唐氏綜合征,、銅,、鐵代謝失衡和p75NTR/p75ECD 失衡等與老年癡呆癥發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系提供有力證據(jù)。發(fā)現(xiàn)Tau蛋白參與老年癡呆癥的新機(jī)制,，深入闡明Tau蛋白在老年癡呆癥發(fā)展中的關(guān)鍵作用,，證明以異常鐵離子為靶點的藥物可以有效預(yù)防老年癡呆癥。發(fā)現(xiàn)老年癡呆癥學(xué)習(xí)記憶受損的新機(jī)制和新通路,，闡明Tau蛋白異常聚集引起突觸功能損傷的分子機(jī)制,。研究成果刊發(fā)在包括Nature Medicine，Molecular Neurobiology,，Journal of Neuroscience等在內(nèi)的國際著名醫(yī)學(xué)領(lǐng)域期刊上,，為老年癡呆癥防治和尋求有效治療手段提供新線索和新靶點。

　　二是探索老年癡呆癥治療新策略,，為老年癡呆癥防治照亮新曙光,。清除腦內(nèi)Aβ是老年癡呆癥防治的重要策略，過去的研究聚焦于使藥物進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮Aβ清除作用（中樞途徑清除）,，抗Aβ抗體進(jìn)入腦內(nèi)直接作用于Aβ發(fā)揮清除作用是已知的代表性Aβ清除方法,，但同時可誘發(fā)一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，并且其機(jī)制不明,。我國學(xué)者基于腦內(nèi)Aβ可通過血液循環(huán)流向外周,，探討了從外周途徑清除腦內(nèi)Aβ的策略并證明了外周來源的Aβ在老年癡呆癥發(fā)生中的作用，證實了外周來源Aβ本身可致老年癡呆癥發(fā)生以及通過外周途徑清除Aβ來防治老年癡呆癥的可行性,。同時,，研究還發(fā)現(xiàn)治療急性腦梗死的常用藥物依達(dá)拉奉具有很強(qiáng)的抑制Aβ聚集的能力，其機(jī)制是通過作用于Aβ聚集結(jié)構(gòu)域來阻斷Aβ聚集,，抑制具有高度神經(jīng)毒性的寡聚體形成和纖維的沉積,。目前,，依達(dá)拉奉防治老年癡呆癥的臨床試驗（注冊號ChiCTR-TRC-13003462）已經(jīng)啟動并取得初步成效，為老年癡呆癥防治帶來了新的曙光,。

　　三是開展早期診斷生物標(biāo)志物研究,，為超早期預(yù)防提供新依據(jù)。老年癡呆癥的病程分為癡呆前和癡呆階段,。由于老年癡呆癥起病隱匿,，病程進(jìn)展緩慢，在癡呆前階段診斷非常困難,，至今國內(nèi)外尚未發(fā)現(xiàn)敏感性,、特異性均高且簡便易行的生物標(biāo)記物來協(xié)助早期診斷。在科學(xué)基金資助下,，我國學(xué)者通過研究,，建立了符合國際標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)變性病患者腦脊液標(biāo)志物檢測方法；發(fā)現(xiàn)硫胺素代謝障礙檢測有助于老年癡呆癥臨床早期診斷,，為老年癡呆癥識別癡呆前階段提供有力方法,，對早期干預(yù)、有效阻止和治療癡呆具有重要意義,。

　　四是加快老年癡呆癥研究平臺建設(shè),，為臨床治療提供科學(xué)指南。在科學(xué)基金資助下,，我國建立了國內(nèi)首個覆蓋全國的家族性老年癡呆癥登記網(wǎng)絡(luò)（Chinese familial Alzheimer network, CFAN）,，是繼美國顯性遺傳性老年癡呆癥研究網(wǎng)絡(luò)（DIAN）之后的第二個家族性老年癡呆癥登記網(wǎng)絡(luò)。搭建了DNA直接測序技術(shù)檢測老年癡呆癥關(guān)鍵候選基因突變的技術(shù)平臺,，建立了大樣本晚發(fā)型阿爾茨海默?。↙OAD）遺傳資源庫，目前已入庫LOAD患者和健康對照血樣近2500例,。這些平臺的建立,，對探索老年癡呆癥早期診斷和預(yù)測系統(tǒng)、轉(zhuǎn)歸機(jī)制及新型干預(yù)靶點等具有非常重要的意義,。

　　五是制定老年癡呆癥認(rèn)知障礙治療專家共識,。我國學(xué)者與加拿大首席老年癡呆癥專家Serge Gauthier教授在國際癡呆領(lǐng)域頂級期刊Alzheimer’s & Dementia(《阿爾茨海默病與癡呆》) 上合作發(fā)表了關(guān)于老年癡呆癥認(rèn)知功能下降的治療共識“Consensus-based Recommendations for the Management of Rapid Cognitive Decline due to Alzheimer's Disease”（阿爾茨海默病所致快速認(rèn)知功能下降治療的專家共識）。這篇指南是首個由我國專家牽頭,，通過國際合作發(fā)表在國際專業(yè)領(lǐng)域頂級期刊上的臨床治療指南,。此外，相關(guān)研究團(tuán)隊還聯(lián)合來自全國27個省,、市,、自治區(qū)和直轄市的66家知名醫(yī)院，開展中國認(rèn)知與老化研究,，為建立中國人群老年癡呆癥的大數(shù)據(jù)庫和制定癡呆防治新策略奠定了堅實的基礎(chǔ),。

　　隨著我國老齡化的加劇，基金委將持續(xù)支持老年癡呆癥的基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究,，進(jìn)一步加大對原始創(chuàng)新基礎(chǔ)研究的投入,，重視對老年癡呆癥治療策略的探索及有效藥物的研發(fā)，促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范,、資源共享,、高效利用的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)研究平臺建設(shè)，鼓勵早期診斷相關(guān)標(biāo)志物的檢測技術(shù)發(fā)明及儀器設(shè)備開發(fā),，提升我國老年癡呆癥的基礎(chǔ)研究能力和臨床診治水平,，為健康老齡化保駕護(hù)航。