昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院楊潤祥團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)制劑中胱/半氨酸通過激活mTORC1和清除ROS促進(jìn)結(jié)腸癌生長和耐藥

2021年5月28日,，昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院楊潤祥教授和中科院昆明動(dòng)物研究所陳策實(shí)研究員團(tuán)隊(duì)在Signal transduction and targeted therapy上發(fā)表了題為Cyst(e)ine in nutrition formulation promotes colon cancer growth and chemoresistance by activating mTORC1 and scavenging ROS的最新原創(chuàng)性研究成果,。該研究發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)外營養(yǎng)中的胱/半胱氨酸成分通過激活mTORC1促進(jìn)結(jié)腸癌生長，同時(shí)還可通過合成GSH幫助消除ROS促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生化療抵抗，剝奪胱氨酸的飲食可抑制結(jié)腸癌移植瘤生長和增加對奧沙利鉑的敏感性,。

結(jié)直腸癌患者因腸道梗阻,、癌性消耗和手術(shù)等因素常存在營養(yǎng)不良,，腸內(nèi)外營養(yǎng)在此類病人的營養(yǎng)支持治療中具有重要作用,；然而營養(yǎng)制劑中非必需氨基酸成分對腫瘤的影響尚缺乏充分研究。

該研究通過回顧性隊(duì)列研究（n=1378）分析了腸外營養(yǎng)制劑中各氨基酸成分對消化道腫瘤病人生存的影響,，并發(fā)現(xiàn)接受添加半胱氨酸腸外營養(yǎng)支持的消化道腫瘤病人,，其總生存期較未添加者顯著縮短（P <0.001）。一方面,，胱氨酸在體外實(shí)驗(yàn)和免疫缺陷小鼠中均明顯地促進(jìn)了結(jié)腸癌的生長,，其機(jī)制主要是通過抑制GCN2-ATF4軸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)而抑制SESN2轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致mTORC1激活,；mTORC1抑制劑雷帕霉素或依維莫司可以阻斷胱氨酸誘導(dǎo)的腸癌細(xì)胞增殖,。另一方面，胱氨酸會(huì)誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞對奧沙利鉑和伊立替康產(chǎn)生耐藥,，其機(jī)制主要是通過合成谷胱甘肽幫助清除化療誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞毒產(chǎn)物活性氧,，從而保護(hù)細(xì)胞免于化療誘導(dǎo)的凋亡。本研究證實(shí)胱氨酸剝奪飲食可顯著減緩小鼠結(jié)腸癌移植瘤的生長和增加對奧沙利鉑治療的敏感性,，且不影響小鼠體重的正常增長,。因此，胱氨酸可能是營養(yǎng)支持中影響結(jié)直腸腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵氨基酸成分,，限制營養(yǎng)制劑中胱氨酸的含量或可改善結(jié)腸直腸癌患者的生存,。

該項(xiàng)工作昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院楊潤祥教授和中科院昆明動(dòng)物研究所陳策實(shí)研究員為本文的共同通訊作者，昆明醫(yī)科大學(xué)博士研究生吳皎,、劉思呈及MD Anderson癌癥中心Sai-Ching Jim Yeung教授為本文共同第一作者,。該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助,。

論文

工作模式圖

TPN,全腸外營養(yǎng),；NAC , N-乙酰半胱氨酸；BSO,丁硫氨酸,；cpt-11,伊立替康,；GSH,谷胱甘肽；ROS,活性氧

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00581-9