乳腺癌（Breast Cancer, BC）作為最常見的女性惡性腫瘤,，具有較強的腫瘤異質(zhì)性,?；仔腿橄侔˙asal Like Breast Cancer, BLBC）是乳腺癌中的一種特殊亞型,，與三陰性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer, TNBC）具有相似特征，即：雌激素受體（Estrogen Receptor, ER）,、孕激素受體（Progesterone Receptor, PR）和人表皮生長因子受體-2（Human Epidermal Growth Factor Receptor-2, HER2）表達均為陰性。BLBC具有侵襲性強,，且預(yù)后不良等臨床特征,。因為靶點的選擇性少，使得BLBC的臨床用藥一直存在著局限性,，因此手術(shù)和放療等局部治療以及以化療為基礎(chǔ)的全身治療仍是BLBC治療的主要方式,。

KLF5轉(zhuǎn)錄因子在BLBC中高表達，我們前期的研究表明,，KLF5通過上調(diào)Cyclin D1,、FGF-BP1、mPGES1和TNFAIP2的轉(zhuǎn)錄,，下調(diào)細胞周期抑制因子p21和p27的轉(zhuǎn)錄,，促進乳腺癌細胞周期的進展和腫瘤的生長。眾所周知,，Cyclin D1-CDK4/6復(fù)合物可磷酸化RB1并釋放E2F轉(zhuǎn)錄因子,，從而驅(qū)動G1/S細胞周期進程，與此一致,，KLF5主要促進G1/S細胞周期的進展,。然而，CDK4/6抑制劑在BLBC中沒有表現(xiàn)出良好療效的原因尚不清楚,。

XPO1基因編碼核輸出蛋白1（Exportin 1）或染色體區(qū)域維持蛋白1（CRM1, XPO1）,。它可以將至少221種具有核輸出信號（NES）結(jié)構(gòu)域的蛋白從細胞核轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)，如RB1,、p53,、p21、Beclin1和p27等腫瘤抑制因子,。當RB1被運輸出細胞核時,，它不再能夠抑制E2Fs釋放和腫瘤細胞周期進程。此外,，XPO1還可以在RNA結(jié)合蛋白的幫助下將mRNA,、miRNA、rRNA等RNA轉(zhuǎn)運出細胞核,。XPO1在多種腫瘤中高表達,，如小細胞肺癌,、膠質(zhì)瘤、膽管癌,、肝癌等,。據(jù)報道，XPO1抑制劑KPT-330（Selinexor）可抑制多發(fā)性骨髓瘤,、彌漫性大B細胞淋巴瘤,、結(jié)直腸癌和神經(jīng)母細胞瘤細胞的增殖。此外,，Selinexor已被批準用于骨髓瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床治療,，療效良好。有報道稱,，在BLBC患者中XPO1表達升高,，KPT-330在BLBC細胞中具有抗腫瘤活性。KPT-330聯(lián)合PI3K/mTOR抑制劑GSK2126458可以抑制BLBC腫瘤生長,。在一項針對BLBC患者的Ib期臨床試驗中,，Selinexor和Eribulin聯(lián)合治療具有更顯著的療效。此外,，我們猜測CDK4/6抑制劑在BLBC中的療效較差,，原因可能是RB1磷酸化水平雖然受到抑制，但是BLBC中存在著的XPO1可以將RB1轉(zhuǎn)運出核,，這依舊會致使RB1的抑癌功能丟失,。

基于以上基礎(chǔ)理論，昆明醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程研究院的陳策實研究員團隊發(fā)現(xiàn)了KLF5可通過誘導(dǎo)XPO1基因轉(zhuǎn)錄促進BLBC細胞增殖的新機制,，XPO1也通過增加FOXO1的mRNA核輸出,，進而增加KLF5的表達。因此,，在BLBC中形成了KLF5和XPO1之間的正反饋調(diào)節(jié)回路,。同時，在BLBC中KLF5一方面促進CCND1（編碼Cyclin D1蛋白）基因轉(zhuǎn)錄和RB1磷酸化,，另一方面,，KLF5促進XPO1基因轉(zhuǎn)錄和RB1核輸出。這兩種機制共同促進BLBC細胞內(nèi)的RB1失活,，導(dǎo)致細胞周期的進展加速,。與此同時，研究表明XPO1抑制劑KPT-330和CDK4/6抑制劑Palbociclib聯(lián)合使用可有效抑制BLBC細胞增殖和腫瘤生長,。此研究結(jié)果表明XPO1可能是BLBC的潛在治療靶點,，同時，此研究為BLBC患者的臨床治療提供了一種新的聯(lián)合用藥策略,。

2025年1月31日,，以上研究成果以“Positive Feedback Regulation between KLF5 and XPO1 Promotes Cell Cycle Progression of Basal Like Breast Cancer”為題,，在線發(fā)表于ADVANCED SCIENCE雜志（1區(qū)Top，五年影響因子14.3）,。昆明醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程研究院,、昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院陳策實研究員、中國科學院昆明動物研究所蔣德偉研究員,、武漢華中科技大學協(xié)和醫(yī)院姚靜教授為該論文的共同通訊作者,。昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院唐余博士、劉睿博士,，昆明醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程研究院祝婧大創(chuàng)學生,、何倩博士和昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院潘成隆博士為該論文的共同一作。該項工作得到了國家重點研發(fā)計劃,、國家自然科學基金、云南省云嶺學者,、云南省教育廳自然科學研究項目等的資助,。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202412096

供稿：唐余；編校：張志畢,；審核：陳亞娟,、陳策實