大量研究表明，在靜脈注射（i.v.）時(shí)，很大一部分納米藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)調(diào)理素介導(dǎo)的過(guò)程被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取,，尤其是肝臟,、脾臟和肺中組織駐留的巨噬細(xì)胞。這種現(xiàn)象可能是納米藥物遞送系統(tǒng)通常在體外表現(xiàn)出有希望的療效但在腫瘤治療期間未能在體內(nèi)表現(xiàn)出療效的主要原因,。

嵌合抗原受體（CAR）技術(shù)徹底改變了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床治療,，取得了顯著的成果。值得注意的是,，嵌合抗原受體T細(xì)胞 （CAR-T） 在治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和B細(xì)胞淋巴瘤方面表現(xiàn)出非凡的療效，導(dǎo)致市場(chǎng)上有9種CAR-T產(chǎn)品上市,。CAR-T療法的成功激發(fā)了對(duì)其他免疫細(xì)胞（如CAR-NK自然殺傷細(xì)胞和CAR-M巨噬細(xì)胞）的進(jìn)一步研究,。2020年，HER2靶向CAR-M療法（CT-0508）成為首個(gè)完成FDA批準(zhǔn)的I期試驗(yàn)的CAR-M產(chǎn)品,，證明了其良好的抗腫瘤效果和生物安全性,。然而，由于涉及復(fù)雜的離體制造程序,，其臨床實(shí)施面臨挑戰(zhàn),。基于納米藥物遞送系統(tǒng)在體內(nèi)很容易被巨噬細(xì)胞吸收,，我們?cè)谶@里提出了一種在體生成 CAR-M的方法來(lái)治療乳腺癌等實(shí)體瘤,。

我們采用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）作為CAR的遞送載體，進(jìn)而構(gòu)建了靶向Trop2-CAR的LNP,，以實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的活體原位編程以產(chǎn)生Trop2特異性的CAR-M,。這種在體編輯巨噬細(xì)胞的方法有效地將大多數(shù)巨噬細(xì)胞，特別是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM） 轉(zhuǎn)化為M1型CAR-M,，在CAR的介導(dǎo)下,，對(duì)過(guò)表達(dá)Trop2的癌細(xì)胞表現(xiàn)出特異性吞噬作用。這種方法產(chǎn)生的CAR-M對(duì)荷瘤小鼠產(chǎn)生了治療效果,。此外,，CAR-M細(xì)胞能夠?qū)⒛[瘤抗原呈遞給T細(xì)胞，從而刺激CD8 + T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖,，最終促進(jìn)抗腫瘤作用,。這種將巨噬細(xì)胞在體編輯的策略將納米藥物遞送系統(tǒng)容易被巨噬細(xì)胞攝取的固有缺點(diǎn)轉(zhuǎn)化為優(yōu)勢(shì)。這種方法不僅避免了CAR-M復(fù)雜的離體生產(chǎn)過(guò)程,，還解決了體內(nèi)巨噬細(xì)胞增殖的問(wèn)題,，避免了病毒載體引發(fā)的特異性免疫反應(yīng)。本研究可能為包括乳腺癌在內(nèi)的實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫治療提供一種簡(jiǎn)單可行的方法,。

圖1.在體編輯嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞（CAR-M）示意圖

圖2. LNP/CAR Trop2在體內(nèi)促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖

A.體外T細(xì)胞數(shù)量測(cè)定,；B. LNP/CAR Trop2在體外促進(jìn)T細(xì)胞增殖,；C.體內(nèi)T細(xì)胞數(shù)量測(cè)定；D-E. LNP/CAR Trop2在體內(nèi)促進(jìn)T細(xì)胞增殖,；F. LNP/CAR Trop2在體內(nèi)促進(jìn)NK細(xì)胞的增殖

2024年12月31日,，以上研究成果以Lipid nanoparticles produce chimeric antigen receptor macrophages (CAR-M) in situ for the treatment of solid tumors為題，在線發(fā)表于Nanotoday雜志（1區(qū)Top,，影響因子13.2）,。華東師范大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院閆志強(qiáng)研究員、昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院,、第三附屬醫(yī)院云南省乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳策實(shí)研究員,、復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院孫太偉醫(yī)師為該論文的共同通訊作者。昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院助理研究員周靖娥和華東師范大學(xué)博士研究生周子鈺為該論文的共同第一作者,。該項(xiàng)工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、國(guó)家自然科學(xué)基金、云南省科技廳重大研究計(jì)劃等項(xiàng)目的資助,。

文章鏈接: https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102610

供稿：周靖娥,；編校：張志畢；審核：陳亞娟,、陳策實(shí)