乳腺癌(breast cancer, BC)作為最常見的女性惡性腫瘤,具有較強(qiáng)的腫瘤異質(zhì)性,其在臨床表現(xiàn)、形態(tài)、分子特征,、生物學(xué)行為及治療反應(yīng)等方面存在顯著差異。其中三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)約占所有BC的15-20%,。TNBC的臨床特點(diǎn)是侵襲性強(qiáng),,且預(yù)后不良。TNBC治療的問題之一是缺乏有效的治療靶點(diǎn),,因此手術(shù)和放療等局部治療以及以化療為基礎(chǔ)的全身治療仍是TNBC治療的主要方式,。
蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(Protein arginine methyltransferase,PRMTs)可分為三類,。I型PRMTs在單甲基精氨酸(MMA)和不對稱二甲基精氨酸(ADMA)的酶促合成中起著重要作用,;II型PRMTs負(fù)責(zé)MMA和對稱二甲基精氨酸(SDMA)的催化合成;III型PRMTs主要參與MMA的酶促合成,。PRMT5是II型PRMTs,,可通過催化非組蛋白底物的甲基化,從而參與多種重要的細(xì)胞功能,。PRMT5具有促癌特性,,因?yàn)樗軌虼龠M(jìn)多個癌蛋白的表達(dá)。陳策實(shí)研究員團(tuán)隊(duì)早前發(fā)現(xiàn)PRMT5可甲基化修飾KLF5轉(zhuǎn)錄因子從而穩(wěn)定該蛋白發(fā)揮促進(jìn)三陰性乳腺癌的作用,,PRMT5小分子抑制劑可以有效抑制三陰性乳腺癌(Cell Death Differentiation, 2022 https://www.nature.com/articles/s41418-021-00793-0),。
蛋白水解靶向嵌合體(Proteolysis Targeting Chimeras, PROTAC)是一種異雙功能化合物,可利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)選擇性的誘導(dǎo)蛋白降解,。從結(jié)構(gòu)上講,,它包含三個組成部分:連接目的蛋白(POI)的配體、連接子和連接E3連接酶的配體,。PROTAC相對于傳統(tǒng)的小分子抑制劑具有多種優(yōu)勢,,包括活性更高、耐藥性更低等,。目前靶向降解雌激素受體的PROTAC分子ARV471已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn),。
基于以上理論基礎(chǔ),昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究陳策實(shí)研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院(云南省現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)學(xué)院)陳益華教授團(tuán)隊(duì)及山東大學(xué)第二醫(yī)院余之剛教授團(tuán)隊(duì),,利用PROTAC技術(shù)開發(fā)了多個潛在靶向PRMT5的降解劑,,通過初步篩選確定了YZ-836P是一種有效的PRMT5 PROTAC降解劑,它在發(fā)揮細(xì)胞毒作用的同時可顯著降低TNBC中PRMT5及其下游關(guān)鍵靶蛋白KLF5的蛋白水平,。其效果明顯優(yōu)于唯一一種已報道的PRMT5 PROTAC降解劑,。此外,YZ-836P還可誘導(dǎo)G1期細(xì)胞周期停滯并顯著增加TNBC細(xì)胞的凋亡,。進(jìn)一步研究證明YZ-836P以cereblon (CRBN)依賴的方式促進(jìn)PRMT5的泛素化及降解,。最后研究發(fā)現(xiàn)YZ-836P在抑制TNBC患者來源的類器官和裸鼠移植瘤的生長方面具有顯著作用,。以上結(jié)果使YZ-836P成為有希望改變TNBC治療現(xiàn)狀的候選藥物。
2024年11月30日,,以上研究成果以Targeting PRMT5 through PROTAC for the treatment of triple-negative breast cancer為題,,在線發(fā)表于Journal of Experimental & Clinical Cancer Research雜志(1區(qū)Top,五年影響因子11.4),。昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院,、第三附屬醫(yī)院云南省乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳策實(shí)研究員、昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院(云南省現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)學(xué)院)陳益華教授,、山東大學(xué)第二醫(yī)院余之剛教授,、昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院李富兵副研究員為該論文的共同通訊作者。山東大學(xué)-中國科學(xué)院昆明動物研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生郭亞迅和華東師范大學(xué)博士研究生李宇展為該論文的共同第一作者,。該項(xiàng)工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃,、國家自然科學(xué)基金、云南省科技廳重大研究計劃等項(xiàng)目的資助,。
原文鏈接:https://doi.org/10.1186/s13046-024-03237-y
供稿:郭亞迅,;編校:張志畢;審核:陳亞娟,、陳策實(shí)
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