三陰乳腺癌（TNBC）是一種發(fā)展快,、侵襲性強(qiáng),、高復(fù)發(fā)且缺少靶向治療的腫瘤，因其異質(zhì)性大,、包含多種亞型,，且不同亞型具有不同的發(fā)病機(jī)制,，使 TNBC 治療非常復(fù)雜。放射治療是TNBC的重要治療手段,，特別是術(shù)后放療能減少區(qū)域復(fù)發(fā),，使病人生存獲益。然而患者在治療過(guò)程中幾乎不可避免的產(chǎn)生放療抵抗以及毒副作用,。因此,，解析TNBC放療抵抗的分子機(jī)制并開(kāi)發(fā)有效的增敏藥物是亟需解決的科學(xué)問(wèn)題和臨床難題。

放射治療主要通過(guò)損傷DNA殺死腫瘤細(xì)胞,，產(chǎn)生抵抗的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的DNA損傷修復(fù)能力,，而自噬可以促進(jìn)DNA損傷修復(fù),。我們的研究發(fā)現(xiàn)，E3泛素連接酶 HECTD3通過(guò)泛素化p62增強(qiáng)自噬,，減少p62在細(xì)胞核中的積累,，促進(jìn)RNF168介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)，從而幫助癌細(xì)胞抵抗輻照誘導(dǎo)的損傷,?？蒲袌F(tuán)隊(duì)進(jìn)一步篩選到一個(gè)來(lái)源于中藥五味子的三萜化合物PC3-15能夠抑制UbcH5b-HECTD3共同介導(dǎo)的p62泛素化修飾，抑制DNA損傷修復(fù),，增加三陰性乳腺癌的放療敏感性,。

圖1. HECTD3促進(jìn)放療抵抗的分子機(jī)制示意圖

2024年11月1日，該成果以“Targeting the HECTD3-p62 axis increases the radiosensitivity of triple negative breast cancer cells”為題,，發(fā)表在《Cell Death & Discovery》雜志上,。昆明醫(yī)科大學(xué)陳策實(shí)教授、中國(guó)科學(xué)院昆明植物所普諾.白瑪?shù)ぴ鲅芯繂T以及湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院胡金輝教授為該論文的共同通訊作者,，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所黃茂波博士,、云南省腫瘤醫(yī)院劉文婧博士為該論文的共同第一作者。該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、國(guó)家自然科學(xué)基金,、云南省科技廳、昆明市科技局等的資助,。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41420-024-02154-5

供稿：黃茂波,、劉文婧；編校：張志畢,；審核：陳亞娟,、陳策實(shí)