乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤,，也是女性癌癥患者死亡的重要原因之一，且其發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化,，嚴(yán)重威脅著全球女性的身心健康?；仔腿橄侔╞asal-like breast cancer,，BLBC）是一種惡性程度高、預(yù)后差的乳腺癌亞型,，其主要特征為異質(zhì)性顯著,、治療效果不佳及轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)?；仔腿橄侔┯捎谌狈χ委煱悬c(diǎn)不能進(jìn)行內(nèi)分泌治療及靶向治療,，目前這類乳腺癌的治療主要為化療，但治療效果欠佳,，患者的早期局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高,，無病生存率和總生存率較低，預(yù)后較差,。因此,，發(fā)現(xiàn)基底型乳腺癌新的治療靶點(diǎn)以及新的靶向藥，對(duì)于基底型乳腺癌的治療至關(guān)重要,。

KLF5是轉(zhuǎn)錄因子KLFs家族成員之一,，在多種腫瘤中高表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展關(guān)系密切,，包括乳腺癌,、食管癌、胰腺癌,、胃癌,、前列腺癌等,。KLF5在基底型乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)且與患者預(yù)后差和無復(fù)發(fā)生存期短密切相關(guān)。KLF5促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖,、遷移,、存活和增強(qiáng)乳腺癌的干性。去泛素化酶BAP1能穩(wěn)定KLF5,，促進(jìn)基底型乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,。因此，靶向抑制BAP1-KLF5軸是治療基底型乳腺癌的有效策略,。

昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究陳策實(shí)團(tuán)隊(duì)與現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)學(xué)院陳益華團(tuán)隊(duì)合作,，開發(fā)了一種靶向降解KLF5的β-咔啉類化合物L(fēng)N-439A，在細(xì)胞水平和動(dòng)物體內(nèi)都具有強(qiáng)抑癌活性和良好的生物安全性,。機(jī)理上,，LN-439A通過抑制去泛素化酶BAP1的酶活性，促進(jìn)BAP1的靶蛋白KLF5的泛素化修飾和蛋白降解,，抑制基底型乳腺癌,。與現(xiàn)有的BAP1抑制劑相比，LN-439A具有更強(qiáng)的BAP1結(jié)合能力,、BAP1酶活抑制活性和對(duì)KLF5的降解能力,，以及更優(yōu)的腫瘤抑制活性和水溶性。本研究為以BAP1和KLF5為靶標(biāo)的基底型乳腺癌靶向治療提供了新的先導(dǎo)化合物,。

2024年10月8日,，該研究成果以“ LN-439A, a Novel BAP1 Inhibitor, Suppresses the Growth of Basal-like Breast Cancer by Degrading KLF5”為題在線發(fā)表在Acta Pharmacologica Sinica雜志上。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)碩士研究生汪田甜,、昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院副研究員張龍龍和李富兵是該論文的共同第一作者,。昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院陳策實(shí)研究員、現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)學(xué)院陳益華教授以及昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院王春艷教授為該論文的共同通訊作者,。該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、國家自然科學(xué)基金、云南省重大科技專項(xiàng),、云南省各類科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助,。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41401-024-01361-1

供稿：張龍龍； 編校：張志畢,； 審核：陳亞娟,、陳策實(shí)