乳腺癌作為女性十大惡性腫瘤之首,，在女性惡性腫瘤中發(fā)病率位居第一,?；讟尤橄侔﹣喰皖A(yù)后不良，針對基底樣乳腺癌的治療有一定進(jìn)展,，如攜帶BRCA1/2突變的病人對鉑類化療和PARP抑制劑比較敏感；PD-L1/PD-1單克隆抗體對部分基底樣乳腺癌也顯示了較好的療效,；戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan,，簡稱SG）開啟了基底樣乳腺癌抗體偶聯(lián)藥物的新時(shí)代。但是因?yàn)榛讟尤橄侔┚哂懈叨鹊漠愘|(zhì)性,，這些治療方法經(jīng)常面臨先天耐藥和獲得性耐藥,。因此,，亟需研發(fā)高效,、特異的靶向基底樣乳腺癌的小分子化合物，探索聯(lián)合用藥方案,，為基底樣乳腺癌的治療提供新策略,，以期改善患者生存預(yù)后。

近年來,，人們對利用蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs）技術(shù)在乳腺癌的治療中呈現(xiàn)出較好的發(fā)展?jié)摿?，開發(fā)更為特異、高效的靶向乳腺癌的PROTAC,，與現(xiàn)有臨床藥物聯(lián)合應(yīng)用可能是改善晚期乳腺癌不良預(yù)后的新策略,。 其中，靶向雌激素受體ER的PROTAC藥物ARV-471已經(jīng)進(jìn)入了治療ER陽性晚期乳腺癌3期臨床,。組蛋白H3K27的乙?；揎検腔蜣D(zhuǎn)錄活化的典型特征，在超級增強(qiáng)子尤其顯著富集,，BRD4蛋白可以結(jié)合乙?；疕3K27，從而招募組裝轉(zhuǎn)錄復(fù)合物啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá),，所以BRD4已經(jīng)成為非常熱門的抗癌藥物靶點(diǎn),，多個(gè)BRD4小分子抑制劑如JQ-1，870和BRD4的 PROTAC化合物對腫瘤表現(xiàn)出很好的抑制作用,。然而它們的成藥性受到非特異性靶向其它BRD蛋白的限制,。

最近，昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院,、昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院陳策實(shí)院長團(tuán)隊(duì)與清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏教授團(tuán)隊(duì)合作,，在國際癌癥研究領(lǐng)域的《Oncogene》雜志發(fā)表題為“BRD4-speci?c PROTAC inhibits basal-like breast cancer partially through downregulating KLF5 expression”的研究論文。

該研究基于CRBN泛素連接酶合成了一系列PROTAC化合物,，評估了它們在乳腺癌中的抗癌活性,。發(fā)現(xiàn)6b（BRD4 PROTAC）能特異性抑制BRD4的蛋白水平，而不降解BRD2和BRD3，促進(jìn)BRD4進(jìn)入泛素蛋白酶體途徑降解,，顯著地抑制基底樣乳腺癌細(xì)胞增殖,，此外，6b在基底樣乳腺癌異種移植小鼠模型和PDX模型中均顯著抑制了腫瘤生長,。

團(tuán)隊(duì)早期大量研究發(fā)現(xiàn)KLF5是基底樣乳腺癌的關(guān)鍵促癌轉(zhuǎn)錄因子,，而BRD4介導(dǎo)的超級增強(qiáng)子控制了KLF5在基底樣乳腺癌高表達(dá)，BRD4小分子抑制劑如JQ-1,，870和CDK7小分子抑制劑THZ1可以有效抑制KLF5在基底樣乳腺癌表達(dá),，發(fā)揮抑癌作用（Inhibition of super enhancer downregulates the expression of KLF5 in basal-like breast cancers，Int J Biol Sci,， 2019 Jun 10;15(8):1733-1742. doi: 10.7150/ijbs.35138）,。基于此,，團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)6b可以有效抑制KLF5的表達(dá),，過表達(dá)KLF5可以部分降低6b的療效，6b與KLF5抑制劑FZU-00,004（Discovery of novel mifepristone derivatives via suppressing KLF5 expression for the treatment of triple-negative breast cancer,，Eur J Med Chem. 2018 Feb 25:146:354-367.）的聯(lián)合使用在基底樣乳腺癌細(xì)胞體內(nèi)外模型中顯示出相加效應(yīng),。這些結(jié)果表明，BRD4特異性PROTAC可以通過下調(diào)KLF5有效抑制基底樣乳腺癌,，有望成為治基底樣乳腺癌的一種新型藥物,。

昆明醫(yī)科大學(xué)昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院、第三附屬醫(yī)院陳策實(shí)研究員,、清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏教授和深圳大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉霞主任為該論文的共同通訊作者,。深圳大學(xué)附屬第一醫(yī)院孔燕杰副研究員、清華大學(xué)呂興文博士和中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所王露珍為該研究的共同第一作者,。此項(xiàng)工作得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、國家自然科學(xué)基金委、云南省科技廳,、深圳市和廣東省科技廳的資助,。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-024-03121-1

供稿：孔燕杰； 編校：張志畢,； 審核：陳亞娟,、陳策實(shí)