HER2陽性乳腺癌主要是指通過IHC染色鑒定Her2 3+或Her2 2+,，但是FISH檢測(cè)鑒定Her2擴(kuò)增的一類乳腺癌分子亞型,，在乳腺癌人群中大約占比15%。HER2陽性乳腺癌被廣泛認(rèn)為是最具有侵襲性臨床特征的乳腺癌類型之一,，其疾病侵襲轉(zhuǎn)移率高,、生存預(yù)后差。因而靶向Her2的治療應(yīng)運(yùn)而生,，顯著改善了疾病的控制率和患者的生存率,。但在接受治療的患者中經(jīng)常出現(xiàn)對(duì)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼等靶向藥物耐藥的情況,。因而臨床上急需要新的策略來克服抗HER2治療的耐藥性,。

PI3K-AKT是HER2等多種酪胺酸激酶受體的下游信號(hào)通路，該信號(hào)通路的過度活化被認(rèn)為是導(dǎo)致Her2靶向治療耐藥的重要機(jī)制,。PIK3CA基因編碼PI3K- p110α 蛋白,，其突變可促進(jìn)p110α 蛋白活化募集到細(xì)胞膜上，促使PIP2轉(zhuǎn)化為 PIP3,，從而磷酸化激活下游AKT級(jí)聯(lián)信號(hào)通路,，促使細(xì)胞逃逸上游HER2靶向藥物阻斷酪氨酸激酶的抑制作用，從而促進(jìn)細(xì)胞持續(xù)增殖,、存活,。研究發(fā)現(xiàn)PIK3CA基因突變在乳腺癌群體中具有高達(dá)36%的發(fā)生頻率，而在HER2+乳腺癌亞型中其突變頻率高達(dá)～42%,。

傳統(tǒng)小分子激酶抑制劑通常是通過與蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)激酶功能的抑制作用。臨床上靶向HER2的拉帕替尼及靶向PI3K- p110α的Alpelisib都屬于這一類,。而這類藥物的藥效極其依賴其對(duì)ATP結(jié)合位點(diǎn)高濃度,、持續(xù)地占據(jù)，一旦結(jié)合位點(diǎn)的構(gòu)象改變或血藥濃度改變,，即可影響其藥效,。

蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs）具有選擇性,、特異性降解癌蛋白的功能，克服了傳統(tǒng)小分子抑制劑的局限性,，是一種極具前景開發(fā)抗癌藥物的新模式,。更重要的是PROTACs具有可循環(huán)利用的優(yōu)勢(shì)，通過對(duì)靶蛋白進(jìn)行多輪的循環(huán)降解,，實(shí)現(xiàn)低藥物濃度,、持續(xù)高效地抑制靶蛋白功能的目標(biāo)。此前,，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏教授團(tuán)隊(duì)在“Chinese Chemical Letters”發(fā)表了一項(xiàng)他們近期的工作,，“Developing selective PI3K degraders to modulate both kinase and nonkinase functions”。饒教授團(tuán)隊(duì)基于CRBN及泛PI3K抑制劑Companisib設(shè)計(jì)和合成了靶向PI3K- p110α的PROTAC,。研究發(fā)現(xiàn)PI3K PROTAC分子在三種亞型乳腺癌細(xì)胞中均具有良好的抑增殖效果,、降PI3K- p110α蛋白及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及G1期細(xì)胞阻滯的效果。

生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院陳策實(shí)院長(zhǎng)團(tuán)隊(duì)與清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏教授團(tuán)隊(duì)合作,，首次發(fā)表了關(guān)于靶向PI3K PROTAC分子可克服HER2靶向治療耐藥的一項(xiàng)研究,。該研究顯示，PI3K PROTAC分子對(duì)于攜帶PIK3CA基因突變的乳腺癌細(xì)胞系具有更敏感的選擇性殺傷作用,。在HER2+的天然耐曲妥珠單抗及拉帕替尼的兩株細(xì)胞系JIMT1及MDA-MB-453中,，PI3K PROTAC分子呈現(xiàn)了極低的IC₅₀（75 nM，87 nM）,、DC₅₀（6 nM, 2 nM）及T_1/2（2.5 nM/11 h,，2 nM/8.1 h）。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),，極低濃度的PI3K PROTAC分子可協(xié)同拉帕替尼,，增加耐藥細(xì)胞株G1期細(xì)胞阻滯比例，恢復(fù)拉帕替尼對(duì)HER2+耐藥細(xì)胞株的抑增殖效果,，以及濃度依賴地抑制耐藥細(xì)胞株克隆形成的數(shù)量,。我們同時(shí)還與臨床上選擇性PI3K-p110α激酶抑制劑Alpelisib進(jìn)行了療效的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)不論是體內(nèi)還是體外,，單用或是聯(lián)用拉帕替尼,，PI3K PROTAC分子的抗腫瘤活性都要顯著優(yōu)于Alpelisib。PI3K PROTAC分子優(yōu)越的抗腫瘤活性也在動(dòng)物異種移植瘤模型及患者來源的乳腺癌類器官中得到驗(yàn)證,。該研究發(fā)現(xiàn)PI3K PROTAC分子是一個(gè)極具潛力的先導(dǎo)化合物,，不論是單用還是聯(lián)用，都可以有效克服臨床上HER2靶向治療耐藥的難題,。

2024年7月9日,，該成果在Cancer Letters雜志上在線發(fā)表，論文題目為“PI3K PROTAC overcomes the lapatinib resistance in PIK3CA-mutant HER2 positive breast cancer”,。昆明理工大學(xué)博士生張紅艷,、生物醫(yī)學(xué)工程研究院副研究員張龍龍,、清華大學(xué)博士生何玉娜為該論文的共同第一作者。生物醫(yī)學(xué)工程研究院陳策實(shí)研究員,、清華大學(xué)饒燏教授及云南省腫瘤醫(yī)院博士后劉文婧為該論文的共同通訊作者,。該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金,、云南省重大科技專項(xiàng),、中國(guó)博士后科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

論文鏈接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S0304-3835(24)00507-X

供稿：張紅艷,； 編校：張志畢,； 審核：陳亞娟、陳策實(shí)