癌癥是威脅人類(lèi)生命健康的惡性疾病,，近些年來(lái)癌癥死亡人數(shù)占比高居不下,，而乳腺癌是女性相關(guān)癌癥發(fā)病的主要原因。目前針對(duì)乳腺癌的治療有多方途徑,，但還是存在耐藥,、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等情況,，所以仍需要開(kāi)發(fā)更多的藥物來(lái)對(duì)抗乳腺癌的不良預(yù)后。細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶9（Cyclin-dependent kinases 9, CDK9）激酶主要在轉(zhuǎn)錄延伸過(guò)程中發(fā)揮作用,，抑制CDK9可以阻斷p-TEFb對(duì)RNA聚合酶II的磷酸化,，使得轉(zhuǎn)錄被抑制，引起細(xì)胞的凋亡,。相比較于其他CDKs,，CDK9蛋白結(jié)構(gòu)中ATP結(jié)合口袋可以容納更大的配體，具有更好的柔韌性,，具有較大的藥物開(kāi)發(fā)潛力,。非選擇性CDK9抑制劑在發(fā)揮抗腫瘤活性時(shí)具有潛在的毒性，因此選擇性靶向CDK9成為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn),。

蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs）是一種新型的治療方法,，其主要是通過(guò)啟動(dòng)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)完成對(duì)靶蛋白的泛素化降解。目前已有多種PROTACs已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，已成為抗癌藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),。

陳策實(shí)研究團(tuán)隊(duì)和清華大學(xué)饒燏教授團(tuán)隊(duì)合作,，對(duì)合成的449個(gè)PROTACs篩選后發(fā)現(xiàn)PROTAC-L055抑制乳腺癌細(xì)胞活性的能力遠(yuǎn)強(qiáng)于其他PROTACs。研究發(fā)現(xiàn)L055極具抗癌潛力,，其在雌激素受體陽(yáng)性（estrogen receptor positive,，ERα+）乳腺癌細(xì)胞中的IC50顯著低于50nM。L055通過(guò)連接子將目標(biāo)蛋白CDK9與E3泛素連接酶Cereblon（CRBN）連接,，促進(jìn)CDK9泛素化降解,，并明顯抑制下游靶基因ERα，c-Myc和Mcl-1的表達(dá),，顯著抑制ERα+乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖,，并顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和周期的阻滯，進(jìn)一步地抑制乳腺癌的發(fā)生發(fā)展（圖1）,。本研究工作的開(kāi)展可能為ERα+乳腺癌提供一種新的治療策略,，同時(shí)也有望應(yīng)用于其他惡性腫瘤的治療。

圖1. L055通過(guò)降解CDK9及其下游靶蛋白抑制ERα+乳腺癌細(xì)胞

2024年6月21日,，該成果以“CDK9 targeting PROTAC L055 inhibits ERα-positive breast cancer”為題發(fā)表在Biomedicine & Pharmacotherapy上,，在線(xiàn)鏈接為：https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116972。中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所碩士畢業(yè)生陳雯敏,、清華大學(xué)博士畢業(yè)生吳越和昆明動(dòng)物研究所實(shí)驗(yàn)師楊傳雨為論文共同第一作者,，昆明醫(yī)科大學(xué)/昆明動(dòng)物研究所陳策實(shí)研究員、清華大學(xué)饒燏教授,、云南省腫瘤醫(yī)院吳皎住院醫(yī)師和深圳市第二人民醫(yī)院孔燕杰副教授為論文通訊作者,。該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金,、云南省重大科技專(zhuān)項(xiàng),、中國(guó)博士后科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。