乳腺癌是全球最主要的公共衛(wèi)生問題之一,，嚴(yán)重影響著人類健康和生活質(zhì)量,。乳腺癌異質(zhì)性是影響疾病發(fā)生發(fā)展,、治療響應(yīng)和腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素,。腫瘤細(xì)胞的性質(zhì)和特征往往特異性地繼承其起源的干細(xì)胞或祖細(xì)胞,。這些干細(xì)胞或祖細(xì)胞的遺傳和表觀遺傳程序,，通過賦予細(xì)胞發(fā)育可塑性和特定的細(xì)胞特征,，促進了腫瘤細(xì)胞的多樣性,?；谵D(zhuǎn)錄組學(xué)的PAM50分子分型可以將乳腺癌分成luminal A型,、luminal B型、HER2+型,、Basal-like和Normal-like等五種亞型,。盡管PAM50分子分型一定程度上反映了不同亞型乳腺癌的腫瘤起源差異,，但考慮到bulk測序技術(shù)的混雜性，從bulk轉(zhuǎn)錄組分析中得到的基因標(biāo)簽并不能總是準(zhǔn)確地反映腫瘤的真實內(nèi)在亞型和相關(guān)表型,。因此,，利用更加先進的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，將乳腺癌在細(xì)胞層面進行溯源并進一步解析乳腺癌異質(zhì)性,，是一項至關(guān)重要的工作,。

在本研究中，昆明醫(yī)科大學(xué),、中科院昆明動物所陳策實研究員團隊系統(tǒng)地構(gòu)建了一個大規(guī)模的人類正常乳腺和乳腺癌組織的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜,，以從細(xì)胞層面探索腫瘤起源。通過在單細(xì)胞水平上將乳腺癌細(xì)胞與作為參照的正常乳腺上皮細(xì)胞進行比對和映射,，我們發(fā)現(xiàn)乳腺癌不同的腫瘤細(xì)胞起源模式,。我們鑒定了一個新的乳腺癌亞型——Luminal Progenitor (LP)亞型乳腺癌。LP亞型乳腺癌以基因組不穩(wěn)定性和免疫抑制性微環(huán)境為顯著特征,，且預(yù)后明顯較差,，但對新輔助化療、PARP 抑制劑和免疫治療更加敏感,。通過多組學(xué)分析和體內(nèi)外實驗,，我們篩選并驗證了PLK1是參與LP亞型乳腺癌染色體不穩(wěn)定的關(guān)鍵成分，可以作為LP 亞型乳腺癌的潛在治療靶點,。此外,，我們在該乳腺癌單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜中鑒定了多個與臨床預(yù)后和治療反應(yīng)相關(guān)的罕見免疫和基質(zhì)細(xì)胞亞群?？偟膩碚f,，這一研究不僅提供了一個大規(guī)模的正常乳腺和乳腺癌組織的單細(xì)胞圖譜，而且為從腫瘤起源的角度深入解析乳腺癌異質(zhì)性提供了全新的科學(xué)見解,，并為臨床治療提供新的思路和方法,。

近日，該成果在Theranostics雜志上在線發(fā)表,，論文題目是“Single-cell analyses reveal evolution mimicry during the specification of breast cancer subtype”,。該研究構(gòu)建了一個大規(guī)模的正常乳腺和乳腺癌組織的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，并揭示了乳腺癌的不同起源模式,。該研究提出的乳腺癌基于腫瘤起源的分子分型揭示了從正常乳腺上皮細(xì)胞到各腫瘤細(xì)胞亞型的可能分化軌跡,，并篩選和驗證了具有重要臨床意義的LP亞型乳腺癌的治療靶點PLK1。在乳腺癌單細(xì)胞圖譜中,，該研究還鑒定了多個與臨床相關(guān)的免疫和基質(zhì)細(xì)胞亞群,，為未來的研究提供了新的方向?？偠灾?，該研究結(jié)果拓展了對乳腺癌的理解,，并為腫瘤異質(zhì)性,、治療耐藥和新治療靶點開發(fā)等領(lǐng)域提供了新的見解,。

論文鏈接：https://www.thno.org/v14p3104.htm

昆明醫(yī)科大學(xué)、昆明動物研究所陳策實研究員,、上海市第十人民醫(yī)院吳奇研究員,、湖北民族大學(xué)孟詳喻研究員和武漢大學(xué)人民醫(yī)院孫圣榮教授為該論文的共同通訊作者。武漢大學(xué)人民醫(yī)院博士生高智杰,、昆明動物研究所博士生方歡,、武漢大學(xué)人民醫(yī)院孫思教授是該研究的共同第一作者。該工作得到了科技部國家重點研發(fā)計劃,、國家自然科學(xué)基金委,、湖北省自然科學(xué)基金委和云南省科技廳等項目的資助。