乳腺癌是女性發(fā)病率最高的腫瘤，其發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化,，嚴重威脅著全球女性的身心健康。三陰性乳腺癌（TNBC）因其高度異質性,、侵襲性強、治療選擇有限,，是乳腺癌中最致命的亞型,。三陰性乳腺癌的治療以化療為主,，但化療抵抗和早期轉移是臨床醫(yī)學,、基礎醫(yī)學面臨的主要難題,。因此,，尋找三陰性乳腺癌新的治療藥物具有重要的意義,。毒黃素（Toxoflavin）,，具有嘧啶[5，4-e][1,，2,，4]三嗪環(huán)，已經(jīng)有大量文獻證明其具有抗菌,、抗病毒,、抗腫瘤等有益的生物活性,。在幾次化合物高通量篩選中，毒黃素衍生物被確定為活性物質,，成為許多全合成物的靶標。然而,，目前關于毒黃素在乳腺癌中的細胞毒性和細胞死亡機制研究仍不清楚,。

近日,，昆明醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程研究院陳策實團隊在Scientific Reports雜志上在線發(fā)表了題為“Toxofavin analog D43 exerts antiproliferative efects on breast cancer by inducing ROS?mediated apoptosis and DNA damage”的研究論文,。該研究發(fā)現(xiàn)毒黃素類似物D43是一種有效的抗癌化合物,，對TNBC細胞具有顯著的抗增殖,、氧化應激、凋亡和DNA損傷作用,，提示D43有望成為治療TNBC的潛在候選藥物,。 

研究發(fā)現(xiàn)化合物D43在細胞水平上具有較強的抑癌活性,，對TNBC細胞（MDA-MB-231和HCC1806）的增殖具有明顯的抑制作用，可以抑制TNBC細胞的DNA合成,，導致細胞周期阻滯在G2/M期,。D43還可以誘導細胞凋亡,，增加凋亡蛋白PARP的切割并激活Caspase3凋亡級聯(lián),。機制上，D43可以下調調控DNA損傷修復的主要蛋白激酶ATR的表達,，誘導DNA損傷標志物γH2Ax大量產(chǎn)生,。經(jīng)D43濃度梯度處理的TNBC細胞內的ROS水平穩(wěn)定上調且差異顯著，而這些作用均可被抗氧化劑NAC所挽救,，進一步證實了D43可通過上調細胞內ROS水平誘導DNA損傷,。此外,，D43可以顯著抑制患者來源的三陰性乳腺癌類器官（PDO）的生長，破壞其完整性,，使邊緣清晰、形態(tài)完整的PDO破裂崩解為單細胞或細胞群,。在免疫缺陷小鼠中構建皮下成瘤模型在體內也進一步證明化合物D43可以抑制TNBC移植瘤的生長,，且具有良好的生物安全性,。

綜上,，該研究揭示了一種新型化合物D43，它表現(xiàn)出顯著的抗癌特性,，包括顯著的抗增殖作用,，促凋亡活性和誘導三陰性乳腺癌的DNA損傷,。它可能通過持續(xù)激活氧化應激和破壞穩(wěn)態(tài)平衡等因素導致細胞死亡,。提示D43可作為ATR表達抑制劑和DNA損傷誘導劑應用于臨床,。此外,，還創(chuàng)新性地在類器官模型上對D43進行體外藥敏評價，預測臨床腫瘤反應,，使藥物試驗更加真實。D43在體內無肝,、腎毒性,，其良好的生物安全性也體現(xiàn)了一定的成藥性,。這項研究為毒黃素類似物D43的創(chuàng)新特性提供了有價值的見解,，包括其獨特的作用機制,、在類器官模型中的療效以及在聯(lián)合治療中的可能應用。作為治療TNBC的潛在候選藥物,，為TNBC臨床治療提供了新的策略,。

昆明醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程研究院陳策實研究員,、福州大學陳海軍副教授和湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院胡金輝教授為該論文的共同通訊作者,。中國科學技術大學碩士研究生吳婷月是該研究的第一作者,。云南省腫瘤醫(yī)院劉文婧博士和福州大學碩士研究生陳輝為共同第一作者,。該工作得到了國家科技部,、國家自然科學基金委,、云南省科技廳的資助,。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41598-024-53843-1