2024年1月24日,，中國科學院昆明動物研究所,、昆明醫(yī)科大學陳策實課題組在《Cell Death & Disease》雜志在線發(fā)表了題為“HECTD3 inhibits NLRP3 inflammasome assembly and activation by blocking NLRP3-NEK7 interaction”的研究論文,。該研究發(fā)現(xiàn),，E3泛素連接酶HECTD3能夠通過抑制NLRP3與NEK7的結合從而以非酶活依賴方式抑制NLRP3炎癥小體的組裝與活化,，該研究為NLRP3相關的炎癥性疾病治療提供了潛在的新靶點,。

NLRP3是一種細胞內模式識別受體,。NLRP3在感知內源和外源性的各種刺激后,，其能夠通過招募NEK7,、ASC及pro-Caspase-1等蛋白從而組裝成能夠介導pro-Caspase-1酶原激活的復合物,，該復合物即被稱為NLRP3炎癥小體。炎癥小體組裝能夠促進Caspase-1的切割與活化,，活化后的Caspase-1一方面能夠介導促炎細胞因子IL-1β和IL-18的切割與成熟,，另一方面還能夠促進GSDMD切割以促進細胞焦亡，這兩個過程共同導致炎癥反應的發(fā)生,。NLRP3炎癥小體的激活需要預激活信號與激活信號兩個信號步驟,。預激活是由TLRs、NOD2和TNFR1/2等受體介導的NF-κB信號通路活化從而上調NLRP3和pro-IL-1β的轉錄及表達的過程,；激活是由ATP,、尿酸鈉晶體、尼日利亞菌素等多種類型的內源或外源性物質介導NLRP3的構像改變從而促進NLRP3炎癥小體的組裝過程,。由于NLRP3炎癥小體的激活因子最為廣泛,，相關疾病類型眾多，因此成為目前免疫學研究領域最為熱門的靶點之一,。

該研究發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶HECTD3能夠抑制NLRP3炎癥小體的激活過程而對于NLRP3炎癥小體的預激活過程沒有影響,，并且HECTD3對于NLRP3炎癥小體激活的影響不依賴其E3泛素連接酶活性；進一步地,，他們發(fā)現(xiàn)HECTD3以非酶活依賴方式抑制了NLRP3-NEK7互作,、NLRP3多聚化、NLRP3-ASC互作與ASC多聚化等NLRP3炎癥小體組裝的各個過程,；機制研究表明,，HECTD3能夠通過DOC結構域與NLRP3的NACHT及LRR結構域相互作用，該互作能夠阻斷NLRP3對NEK7的招募,，由此導致了NLRP3炎癥小體組裝過程的受阻,。最后，他們通過向小鼠踝關節(jié)腔注射尿酸鈉晶體構建了NLRP3炎癥小體相關的痛風性關節(jié)炎模型,，結果表明HECTD3能夠抑制痛風性關節(jié)炎的炎癥反應,，并且NLRP3阻斷劑MCC950能夠挽救巨噬細胞HECTD3缺失所介導的炎癥增加,。綜上，該研究認為巨噬細胞中的HECTD3能夠通過抑制NLRP3與NEK7的結合從而以非酶活依賴方式抑制NLRP3炎癥小體的組裝與活化,，該過程有助于改善小鼠痛風性關節(jié)炎的炎癥水平,。

陳策實研究員和昆明醫(yī)科大學的李富兵副研究員為該論文的共同通訊作者，中國科學院昆明動物研究所的在讀博士生程卓為該論文的第一作者,。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃,、國家自然科學基金、云南省生物醫(yī)藥科技重點計劃等項目的資助,。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41419-024-06473-4