2023年6月6日，昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院和云南省腫瘤醫(yī)院陳策實(shí)研究員課題組在《Gene & Diseases》雜志在線發(fā)表了題為“DNA damage chemotherapeutic drugs suppress basal-like breast cancer growth by down-regulating the transcription of the FOXO1-KLF5 axis”的研究論文,。該研究發(fā)現(xiàn)在引起DNA損傷的化療藥物處理基底樣乳腺癌（BLBC）細(xì)胞過程中,，KLF5可以被顯著下調(diào)，該過程是由FOXO1轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo),。同時(shí),，聯(lián)合KLF5抑制劑和抗腫瘤化療藥物之后，基底樣乳腺癌的抑制效果更為顯著,。FOXO1/KLF5通路在基底型乳腺癌細(xì)胞的化療耐藥中發(fā)揮重要作用,，為乳腺癌的耐藥問題解決提供了新思路。

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤,，其中BLBC與三陰性乳腺癌 （TNBC）大多數(shù)重疊,，而且預(yù)后不良。因?yàn)門NBC缺少雌激素受體(ERα),，孕激素受體(PR)以及人類生長因子受體(HER2)的表達(dá),，缺乏有效的治療靶點(diǎn)，其常用的治療方案是包含蒽環(huán)類和鉑類藥物的化療,，但約 50% 的患者會出現(xiàn)耐藥,。因此，克服耐藥性是癌癥患者生存的主要限制因素,，對TNBC抗腫瘤耐藥的研究一直都是乳腺癌研究中的熱點(diǎn)和難點(diǎn),。

陳策實(shí)研究員團(tuán)隊(duì)長期致力于對轉(zhuǎn)錄因子KLF5的研究。KLF5是BLBC中的致癌轉(zhuǎn)錄因子,。研究發(fā)現(xiàn)能夠引起DNA損傷的抗腫瘤藥物,，如表柔比星（EPI）和順鉑（DDP），降低了BLBC中的KLF5 mRNA和蛋白質(zhì)水平,。同時(shí),，通過臨床樣本數(shù)據(jù)庫，我們發(fā)現(xiàn),，新輔助化療后未獲得病理完全緩解（RD）的患者中KLF5表達(dá)顯著高于獲得病理完全緩解（pCR）的患者,，且KLF5的高表達(dá)與患者預(yù)后不良有關(guān)。隨后的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，KLF5過表達(dá)降低了BLBC對EPI和DDP的敏感性,。同時(shí)，能夠抑制KLF5表達(dá)的BRD4抑制劑（化合物870）明顯增加了乳腺癌對化療藥物DDP的敏感性,。

為進(jìn)一步尋找上游調(diào)控因子,，通過分析數(shù)據(jù)庫的耐藥細(xì)胞株測序數(shù)據(jù),，我們發(fā)現(xiàn)耐藥組中KLF5和FOXO1表達(dá)上調(diào)。我們進(jìn)一步通過雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)FOXO1促進(jìn)KLF5的轉(zhuǎn)錄,。最后,，通過檢測以及分析臨床樣本中KLF5和FOXO1的表達(dá)，證明了FOXO1和KLF5在TNBC臨床樣本中的表達(dá)呈正相關(guān),。至此,，我們的研究結(jié)果首次揭示了FOXO1是KLF5上游一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而提出了一種針對TNBC中的KLF5和FOXO1的新型治療策略,。

該項(xiàng)工作由陳策實(shí)和蔣德偉研究員以及廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的張遠(yuǎn)起教授為論文共同通訊作者,，中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所與廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院聯(lián)合博士后崔秋霞、云南省腫瘤醫(yī)院博士后孫健以及武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理教研室主任袁靜萍為該論文的共同第一作者,。該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、國家自然科學(xué)基金、云南省基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目,、中國科學(xué)院“西部之光”青年項(xiàng)目,、廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院競爭性臨床研究項(xiàng)目和廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目的資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.gendis.2023.03.028

工作模式圖：引起DNA損傷的抗腫瘤藥物通過FOXO1/KLF5通路調(diào)控BLBC化療耐藥