2023年5月22日,，國際藥物化學(xué)權(quán)威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在線發(fā)表了華東師范大學(xué)陳益華教授團(tuán)隊(duì)與昆明醫(yī)科大學(xué)陳策實(shí)教授團(tuán)隊(duì)合作的最新研究成果“Discovery of Pyrimidinediamine Derivatives as Potent Methuosis Inducers for the Treatment of Triple-Negative Breast Cancer”,。該研究發(fā)現(xiàn)嘧啶二胺類小分子衍生物能夠誘導(dǎo)三陰性乳腺癌細(xì)胞發(fā)生巨泡式死亡（methuosis），這類化合物具有強(qiáng)烈的三陰性乳腺癌細(xì)胞增殖抑制活性,，并且在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出一定的療效,。

三陰性乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，具有復(fù)發(fā)率高,、侵襲性強(qiáng),、易轉(zhuǎn)移等臨床特點(diǎn)，亟需開發(fā)新型高效的三陰性乳腺癌治療藥物,。巨泡式死亡是以細(xì)胞胞質(zhì)空泡積聚為主要特征的一種新型的非凋亡細(xì)胞死亡方式,，在腫瘤治療中表現(xiàn)出巨大的潛力。

該研究通過陳策實(shí)教授課題組構(gòu)建的誘導(dǎo)三陰性乳腺癌細(xì)胞發(fā)生巨泡式死亡的活性篩選庫,，對陳益華教授課題組已有的嘧啶二胺類含氮雜環(huán)化合物進(jìn)行篩選,，得到苗頭化合物2a并對其進(jìn)行理性的藥物化學(xué)設(shè)計(jì)和構(gòu)效關(guān)系的探究，在兩個課題組前期獲得DZ514的基礎(chǔ)上（Cancer Lett. 2023, 555, 216049）進(jìn)一步進(jìn)行了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究,。作者們最終獲得了具有低微摩爾水平的抗三陰性乳腺癌的先導(dǎo)化合物JH530,。JH530以濃度依賴性和時間依賴性程度誘導(dǎo)三陰性乳腺癌細(xì)胞胞質(zhì)空泡化現(xiàn)象,。細(xì)胞死亡方式研究表明JH530抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖活性并非通過凋亡或自噬，而是具備巨泡式死亡的特征,，是一種高效且具有選擇性的誘導(dǎo)三陰性乳腺癌發(fā)生巨泡式死亡的化合物,。在JH530的體內(nèi)抗腫瘤的活性評價結(jié)果表明腹腔注射JH530能夠顯著的抑制HCC1806異種移植模型的生長，對小鼠體重?zé)o明顯影響,，并且對小鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）,、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和肌酐（CR）水平無明顯影響。

綜上,，該研究報道了一類新型高效且具備選擇性的誘導(dǎo)三陰性乳腺癌發(fā)生巨泡式死亡的嘧啶二胺類化合物,，闡述了從苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)到先導(dǎo)化合物的改造與構(gòu)效關(guān)系探究，通過細(xì)胞死亡方式的探究及體內(nèi)外的抗腫瘤活性評估確定JH530作為先導(dǎo)化合物在誘導(dǎo)三陰性乳腺癌發(fā)生巨泡式死亡的應(yīng)用,，為今后為三陰性乳腺癌的臨床治療藥物的開發(fā)提供了可能,。

華東師范大學(xué)陳益華教授與昆明醫(yī)科大學(xué)陳策實(shí)教授為該論文的共同通訊作者，華東師范大學(xué)陳益華教授課題組碩士研究生何佳和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)碩士研究生王露珍為該論文的共同第一作者,。該工作得到了國家重點(diǎn)科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目,、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

文章鏈接：10.1021/acs.jmedchem.3c00090